眾所周知，糖尿病、腫瘤、自身免疫等具有巨大市場空間的熱門單品一直是市場關(guān)注的焦點(diǎn)。

不過，自從強(qiáng)生的重磅產(chǎn)品Spravato和Axsome的核心產(chǎn)品Auvelity在近幾年背靠背獲批后，以NMDA受體拮抗劑為代表的新一代抗抑郁藥物備受市場關(guān)注。

與此同時(shí)，國內(nèi)藥企不再局限于仿制藥的使用，打破跨國制藥巨頭在國內(nèi)抗抑郁藥市場的壟斷，也爭先恐后地推出新一代抗抑郁藥。

據(jù)世界衛(wèi)生組織公開資料顯示，抑郁癥是全球常見病，全球約有2.8億人患有抑郁癥。抑郁不同于通常的情緒波動(dòng)和對日常挑戰(zhàn)的短期情緒反應(yīng)。特別是當(dāng)抑郁癥復(fù)發(fā)并變得中度或重度時(shí)，它可能會(huì)成為一種嚴(yán)重的健康障礙。患者會(huì)遭受極大的痛苦，并且在工作、學(xué)校和家中表現(xiàn)不佳。在最壞的情況下，抑郁癥會(huì)導(dǎo)致自殺。

那么抗抑郁游戲經(jīng)歷了什么樣的迭代呢？國內(nèi)外企業(yè)參與的行業(yè)競爭模式是怎樣的？未來又會(huì)發(fā)生怎樣的“激戰(zhàn)”？

抗抑郁藥發(fā)展史

抑郁癥是一種常見的精神疾病，是一種病因復(fù)雜、發(fā)病率高、治愈難度大、但可以通過藥物治療的高致殘性疾病。

主流觀點(diǎn)認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要是由于人體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)，因此研究人員開發(fā)了各種抗抑郁藥。

自 1950 年代單胺氧化酶抑制劑 (MAOI) 出現(xiàn)以來，抗抑郁藥經(jīng)歷了多次產(chǎn)品迭代。

1. 機(jī)遇與啟示：第一代抗抑郁藥

雖然抑郁癥對人類健康的危害早在古希臘就有記載，但直到最近，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對付精神疾病的手段還非常有限。直到 1954 年，第一個(gè)抗抑郁化合物異丙煙肼才被幾位肺科醫(yī)生意外發(fā)現(xiàn)。這種單胺氧化酶 (MAOI) 抑制劑 (MAOI) 最初用于治療結(jié)核病。臨床試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)效果，但令人驚訝的是，人們發(fā)現(xiàn)異丙煙肼有提高患者精力的“副作用”。不幸的是，在抗抑郁藥臨床試驗(yàn)成功并在抑郁癥患者中廣泛使用后不久，異丙煙肼因發(fā)現(xiàn)肝毒性而不得不停藥。幸運(yùn)的是，在1957年，另一種根據(jù)MAOI思想開發(fā)的抗抑郁藥丙咪嗪這種具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物很快獲得了成功。丙咪嗪對60-70%的抑郁癥患者有效，至今仍是精神科醫(yī)生常用的治療方法之一。

制藥行業(yè)的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，許多偶然發(fā)現(xiàn)的藥物，由于其作用機(jī)制復(fù)雜，通常會(huì)產(chǎn)生多種毒副作用。服用第一代抗抑郁藥的患者通常會(huì)出現(xiàn)不良副作用，例如心跳加快且不規(guī)則、口干、便秘、直立性低血壓和嗜睡。正因?yàn)槿绱耍芯咳藛T不斷合成和篩選異丙煙肼和丙咪嗪的各種類似物，以減少這些副作用。

與此同時(shí)，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員正在深入研究這些藥物的作用機(jī)制。 20 世紀(jì) 50 年代后期以來，大量關(guān)于抑郁癥的神經(jīng)化學(xué)研究成果豐碩，導(dǎo)致兩種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的重新發(fā)現(xiàn)，以研究人員 Julius Axelrod 和 Ulf von Euler 為代表，他們獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1970 年和 2000 年的 Arvid Carlsson。

在正常生理?xiàng)l件下，突觸后神經(jīng)元要持續(xù)感受突觸前神經(jīng)元的動(dòng)作電位，突觸前神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)必須從突觸間隙釋放出來。由于神經(jīng)遞質(zhì)通過擴(kuò)散緩慢離開突觸間隙，因此神經(jīng)系統(tǒng)也有兩種快速清除神經(jīng)遞質(zhì)的機(jī)制，要么利用突觸間隙中的特定代謝酶原位降解（例如，MAO負(fù)責(zé)單胺氧化酶對神經(jīng)遞質(zhì)的降解） ) 或通過突觸前神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行再循環(huán)。

在抑郁癥的病理?xiàng)l件下，參與情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)在將信號(hào)傳遞到突觸后神經(jīng)元方面可能效率較低，并且可能不需要從突觸間隙迅速移除。沿著這一思路的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，MAOIs 和三環(huán)類抗抑郁藥 (TCAs) 都可以增加突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的有效濃度。 MAOI 抑制負(fù)責(zé)分解突觸間隙中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)的 MAO 酶，而 TCA 抑制去甲腎上腺素和血清素（5-HT，也稱為血清素）再攝取到神經(jīng)系統(tǒng)中。這導(dǎo)致研究人員認(rèn)為，抑郁癥的主要致病機(jī)制之一是患者大腦中可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度顯著降低。這個(gè)理論被稱為“抑郁癥的單胺假說”。